HD16 Studienziel / Fragestellung Ziel der HD16-Studie ist eine weitere Individualisierung der Therapie für Patienten mit Hodgkin Lymphom in frühen Stadien. Hierzu wird eine FDG-PET-Untersuchung nach zwei Zyklen ABVD durchgeführt. Im Standardarm erfolgt für alle Patienten eine anschließende Strahlentherapie. Im experimentellen Arm wird abhängig vom Ansprechen auf die Therapie entschieden, ob eine Weiterbehandlung im Rahmen einer Strahlentherapie erfolgt oder nicht. Nur die Patienten, die ein nicht ausreichendes Therapieansprechen zeigen, werden anschließend bestrahlt. Patienten mit einem guten Ansprechen erhalten keine Strahlentherapie. Hierdurch soll die Toxizität der Therapie ohne Verschlechterung der Therapieergebnisse verringert werden.
Weitere Ziele sind das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich beider Arme, der Nachweis, dass eine alleinige Chemotherapie im Vergleich zur kombinierten Chemo- und Radiotherapie in Bezug auf PFS nicht unterlegen ist, und Verifizierung, dass durch die PET ein Risikokollektiv identifiziert wird. Sonstige Endpunkte in der Auswertung sind Gesamtüberleben (OS), Spättoxizitäten der Therapie und Sekundärneoplasien.
Patientenmerkmale Stadium CS (PS) IA (außer LPHD), IB, IIA, IIB ohne einen der folgenden Risikofaktoren: großer Mediastinaltumor (? 1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers); Extranodalbefall; hohe BSG (? 50 mm/h bei A-Symptomen, ? 30 mm/h bei B-Symptomen); 3 oder mehr befallene Lymphknotenareale Alter18-75 Jahre Wichtige Einschlusskriterien- Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphom
- Patient ist therapienaiv in Bezug auf HL
- Alter 18-75 Jahre
- Vorliegen der selbsat und schriftlich erteilten Einwilligung zur Studienteilnahme
- Normale Organfunktion (ausser HL bedingt)
Wichtige Ausschlußkriterien- Vor- oder Begleiterkrankungen, die eine protokollgerechte Therapie nicht erlauben
- HL als Mischtumor (sog. Composite Lymphoma)
- maligne Tumorerkrankung in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen siehe Protokoll)
- Schwangerschaft, Stillen
- Mangelnde Compliance
- Teilnahme an einer anderen interventionellen Prüfung, die mit der vorliegenden Prüfung interagieren könnte
Studiendesign Phase III, multizentrisch, randomisiert Intervention Standardarm2 x ABVD + 20 Gy IF-RT Experimenteller Arm2 x ABVD für alle Patienten, danach Stratifizierung anhand FDG-PET für PET-positive Patienten: + 20 Gy IF-RT für PET-negative Patienten: Therapieende Die Patienten werden nach Einschluss in die Studie entweder in den Standardarm oder in den experimentellen Arm randomisiert. Die Studiendurchführung erfolgt zunächst verblindet, d.h. der behandelnde Arzt wird nicht über die Armzuteilung informiert. Erst nach zwei Zyklen ABVD-Chemotherapie und anschließender FDG-PET-Untersuchung wird entblindet. Patienten im Standardarm werden unabhängig vom Ergebnis der FDG-PET bestrahlt. Im experimentellen Arm erhalten die Patienten, bei denen sich ein positiver Befund in der FDG-PET zeigt, ebenfalls eine Bestrahlung. Patienten mit einem negativen PET-Befund hingegen werden nicht bestrahlt. Durch dieses Konzept wird eine Minimierung der therapiebedingten Toxizität bei gleichbleibender Therapieeffektivität angestrebt.
PVAG-14 Pilot Studienziel / Fragestellung Primäres Prüfziel Ziel der Randomisierung ist nicht die Prüfung der Effektivität, sondern die Wahl der vielversprechendsten Dosis von Doxorubicin für eventuell folgende Phase III Studien mit PVAG-14 für die Behandlung des Hodgkin Lymphoms. Primäre Ziele der Studie sind die Bestimmung der Toxizität und Aktivität von PVAG-14 bei Patienten mit Hodgkin Lymphom im mittleren Stadium. Primäre Endpunkte der Studie sind: - Inzidenz hämatologischer Toxizitäten Grad III/IV
- Rate an kompletter Remission
Sekundäre Prüfziele Sekundäre Ziele sind die Abschätzung der Durchführbarkeit, Effektivität und Sicherheit. Sekundäre Endpunkte der Studie sind: - Behandlungsdurchführung (einschließlich applizierter Gesamtdosis, Behandlungsdauer, Dosisintensität)
- Progressionsfreies Überleben
- Gesamtüberleben
- Zeit bis zum Progress
- Nicht-hämatologische Toxizität WHO Grad III/IV
Patientenmerkmale Stadium intermediäres Stadium Alter 18-60 Einschlusskriterien - Histologisch gesicherte Diagnose eines Hodgkin Lymphoms
- Stadium:
- Klinisches Stadium IA, IB, IIA mit mindestens einem der unten aufgeführten Risikofaktoren a-d oder
- Klinisches Stadium IIB mit mindestens einem der Risikofaktoren c-d Risikofaktoren:
- Großer Mediastinaltumor (? 1/3 des größten Thoraxdurchmessers im Röntgen-Thorax)
- Extranodalbefall
- Hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG ? 50 mm/h bei Patienten ohne B-Symptomen, BSG ? 30 mm/h bei Patienten ohne B-Symptome)
- Drei oder mehr beteiligte Lymphknotenareale
- Keine Vortherapie des Hodgkin Lymphoms (Ausnahme: Vorphasetherapie mit Kortikosteroiden oder Vinca-Alkaloiden bis zu sieben Tagen, falls klinisch indiziert und das Staging komplett abgeschlossen ist; jede Form der Radiotherapie schließt eine Studienteilnahme aus)
- Unterschriebene Einverständniserklärung mit Verständnis der studienbedingten Prozeduren und der experimentellen Natur der Studie
- Patient stimmt zu, dass persönliche Daten und Gewebeproben der DHSG Studienzentrale zur Verfügung gestellt werden (Einhaltung des Datenschutzes wird garantiert)
- Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
Studiendesign - Phase II,
- Multizentrisch,
- Prospektiv,
- Randomisiert,
- Zweiarmig
Intervention Die Patienten erhalten acht Zyklen PVAG-14 mit 1000 mg/m² Gemcitabin und abhängig von der Randomisierung 25 mg/m² oder 35 mg/m² Doxorubicin
(Arm A: D 25 mg/m²; Arm B: D 35 mg/m²). Die Zyklen werden alle zwei Wochen wiederholt (Tag 1, 15, 29, 43, 57, 71, 85, 99). Um die Behandlung alle zwei Wochen zu ermöglichen, erhalten alle Patienten Pegfilgrastim (Neulasta®) 6 mg s.c. an Tag 2 eines jeden Zyklus. Alle Patienten werden 4-6 Wochen nach dem Ende der Chemotherapie mit 30 Gy involved-field bestrahlt (1.8-2.0 Gy fünfmal pro Woche). Sonstiges Die Nachsorge erfolgt im ersten halben Jahr nach Ende des Restagings alle drei Monate, bis zum fünften Jahr jedes halbe Jahr und jährlich danach.
Die offizielle Nachsorge für die Patienten endet fünf Jahre nach Ende des Restagings.
Diese Studie endet 5 Jahre nach dem Datum des Abschlussrestaging für den letzten Studienpatienten.
Trotzdem werden Patienten gebeten, sich auch danach jährlich bei ihrem Arzt zur Beurteilung eventueller Langzeitschäden vorzustellen.
HD18 Studienziel / Fragestellung Primäres Prüfziel Ziel der Studie ist es, durch eine an das frühe Ansprechen angepasste Therapie die Behandlung für den einzelnen Patienten zu individualisieren und somit nur diejenigen Patienten intensiv weiterzubehandeln, die ein unzureichendes Ansprechen zeigen. Für die Patienten mit gutem Ansprechen soll die Toxizität der Therapie vermindert werden, ohne dass dabei die Behandlungsergebnisse kompromittiert werden.
Patientenmerkmale Stadium IIB (mit Risikofaktor großer Mediastinaltumor und/oder E-Befall), III A/B, IV A/B Alter 18-60 Einschlusskriterien - Histologisch gesicherte Erstdiagnose eines Hodgkin Lymphoms mit Stadium:
- - CS (PS) IIB mit einem oder beiden der folgenden Risikofaktoren:
- Großer Mediastinaltumor (1/3 des max. Thoraxquerdurchmessers),
- Extranodalbefall (siehe Definition unter 14.3.4)
- - CS (PS) III, IV;
- Patient ist in Bezug auf HL therapienaiv;
- Alter bei Einschluss: 18 - 60 Jahre;
- Vorliegen der selbst und schriftlich erteilten Einwilligung zur Teilnahme an der Studie;
- Datenspeicherung/Gewebeproben; Normale Organfunktion (außer HL bedingt);
- negativer HIV-Test;
- bei Frauen: negativer Schwangerschaftstest;
- Lebenserwartung > 3 Monate
Ausschlusskriterien - Teilnahme an einer anderen interventionellen Prüfung, die mit der vorliegenden Prüfung interagieren könnte.
- Composite Lymphoma
- maligne Vorerkrankung
- vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie
- Begleiterkrankungen, die eine protollgerechte Therapie unmöglich machen
- Schwangerschaft/Stillen
- mangelnde Compliance
Studiendesign - Phase III,
- Multizentrisch,
- Randomisiert
Intervention Für die nach 2 Zyklen Chemotherapie PET-positiven Patienten soll eine Überlegenheit der experimentellen Therapie (8x BEACOPPesk + Rituximab) gegenüber der Standardtherapie (8x BEACOPPesk) bezüglich des primären Endpunktes (PFS) nachgewiesen werden. Für die nach 2 Zyklen Chemotherapie PET-negativen Patienten soll die Nichtunterlegenheit des experimentellen Armes (4x BEACOPPesk) im Vergleich zum Standardarm (8x BEACOPPesk) bezüglich des primären Endpunktes (PFS) nachgewiesen werden.
AVD-REV Studienziel / Fragestellung Ziel der AVD-Rev-Studie ist es, dosis-limitierende Toxizitäten (DLT) für die Kombination AVD (Adriamycin, Vinblastin, DTIC) und Lenalidomid festzustellen. Die im Rahmen dieser Studie ermittelte maximal tolerable Dosis (MTD) Lenalidomid soll dann in einer späteren Phase II Studie weiter evaluiert werden.
Sekundäre Endpunkte der Studie sind die Effektivität von AVD-Rev, gemessen an der overall response rate (ORR) und des 2-Jahres progression free survival (PFS), sowie Untersuchungen zur Lebensqualität und der Sicherheit (Art und Häufgikeit von adverse events).
Patientenmerkmale Stadium CS (PS) Mittlere und fortgeschrittene Stadien (CS I+II + RF, CS III+IV)
Alter60-75 Jahre Wichtige Einschlusskriterien
- Histologisch nachgewiesenes unbehandeltes klassisches Hodgkin Lymphom (Referenzpathologie muss bei Studieneinschluss angefordert sein); mittleres oder fortgeschrittenes Stadium (CS I+II mit RF, CS III + IV)
- Alter >60 und <75 Jahre, ECOG performance status ? 2.
- Schriftliches Einverstndnis, Fähigkeit zur Befolgung der Protokollvorgaben
- Keine schwere Organdysfunktion
- Laborwerte innerhalb der im Protokoll beschriebenen Grenzen.
- Keine vorherige maligne Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (Ausnahmen: behandeltes Basaliom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzimon ”in situ”.
- Fähigkeit zur Einnahme von tgl. 100mg Acetylsalicylsäure oder niedermolekularem Heparin
Frauen in gebährfähigem Alter und sexuell aktive Männer müssen Kontrazeption oder Abstinenz wie im Protokoll beschrieben zustimmen.
Wichtige Ausschlußkriterien
- Noduläres lymphozytenprädominentes Hodgkin Lymphom; Komposit-Lymphom
- Vorherige Einnahme von Lenalidomide.
- Vorhergegangenen Chemo- oder Radiotherapie
- Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Ausnahme der Nachbeobachtungszeit, oder Anwendung anderer experimenteller Behandlung innerhalb der vergangenen 28 Tage.
- Gleichzeitige Anwendung anderer anti-Tumor Medikationen oder Behandlungen
- Schwere Herzerkrankung, unkontrollierte arterielle Hypertonie, unkontrollierte Infektionen, HIV oder chronische Hepatitis B oder C.
- Medizinische Einschränkung, die eine Unterzeichnung der Einverständniserklärung verhindert oder den Patienten einem inakzeptablen Risiko aussetzten würde, falls sie/er an der Studie teilnehmen würde oder die Interpretation der Daten dieser Studie verhindern würde.
- Bekannte Hypersensitivität gegenüber Thalidomide, Ausbildung eines desquamierenden Exanthems oder eines Erythema nodosum unter der Einnahme von Thalidomid oder ähnlicher Substanzen
- Schwangere oder stillende Patientinnen
Studiendesign
Phase I, multizentrisch
Intervention
Start mit 5 mg Lenalidomid po Tag 1-21 (restart d 28) in Kombination mit Standarddosis AVD (Adriamycin 25 mg/m2 i.v., Vinblastin 6 mg/m2 i.v., DTIC 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und 15).
G-CSF support im Falle einer CTC Grad 4 Neutropenie über mehr als 7 Tage (ANC< 500/µl) unter AVD-Rev, oder im Falle von Fieber in Neutropenie (Körpertemperatur ? 38.0° C und ANC ? 500/µl oder ALC ? 1000/µl) in Form von 6 mg pegfilgrastim s.c. an den Tagen 4 und 18 aller folgenden Zyklen.
Maximaldosis von Lenalidomid sind 40 mg. Die ersten vier Zyklen werden für die Ermittlung der empfohlenen Phase II Dosis genutzt.
Patienten mit intermediären Stadien erhalten nach 4 Zyklen und erreichen einer PR oder besser eine abschliessende Radiotherapie mit 30 Gy Involved-field.
Patienten mit NC oder PD im Restaging vor Strahlentherapie können die Studie nicht fortsetzen
Patienten mit fortgeschrittenen Stadien erhalten 6-8 Zyklen, in Abhängigkeit des Restaging-Ergebnisses nach 4 Zyklen:
- Weitere 2 Zyklen (insges. 6 Zyklen) bei Erreichen einer CR im Restaging.
- Weitere 4 Zyklen (insges. 8 Zyklen) bei Erreichen einer PR im Restaging
- Patienten mit NC oder PD im Restaging können die Studie nicht fortsetzen
- Bei residuellen Lymphomen vom 2,5cm oder mehr im finalen Restaging erfolgt anschliessend eine PET. PET-positive Reste werden mit 30Gy nachbestrahlt.
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